Que sont les chimiokines?

Les chimiokines sont un groupe de petites molécules (environ 8-14 kDa) qui régulent le trafic des cellules de divers types de leucocytes par le biais d'interactions avec un sous-ensemble de sept récepteurs, couplés à la protéine G transmembranaire.

Ce sont des médiateurs pro-inflammatoires secondaires induits par des médiateurs pro-inflammatoires primaires tels que l'interleukine-1 (IL-1) ou le facteur de nécrose tumorale (TNF) (Graves DT, 1995).

Les chimiokines forment une sous-famille de molécules de signalisation cellulaire ou cytokines. Ces petites protéines sont sécrétées par les cellules pour induire un chimiotactisme dans les cellules voisines.

La chimiotaxie désigne le moment où les cellules dirigent leur mouvement en fonction de la présence de produits chimiques dans leur environnement.

Par exemple, la présence d'un microbe ou d'un corps étranger déclenche la libération de produits chimiques qui dirigent ensuite les cellules immunitaires vers le site de l'infection.

Les neutrophiles sont amenés à quitter les vaisseaux sanguins et à migrer vers le site de l'infection où le corps envahissant est présent.

Les monocytes et les cellules dendritiques immatures sont ensuite recrutés. Les chimiokines sont donc des cytokines chimiotactiques.

Importance des chimiokines

L’importance physiologique de cette famille de médiateurs découle de sa spécificité. Contrairement aux agents chimio-attractifs classiques pour les leucocytes, qui ont une faible spécificité, les membres de la famille des chimiokines induisent le recrutement de sous-groupes de leucocytes bien définis.

Par conséquent, l'expression de chimiokines peut expliquer la présence de différents types de leucocytes observés dans plusieurs états normaux ou pathologiques.

Le rôle de certaines chimiokines est considéré comme proinflammatoire, les protéines étant recrutées sur un site d'infection lors d'une réponse immunitaire, tandis que d'autres chimiokines auraient un rôle homéostatique, contrôlant la migration cellulaire dans le cadre de la croissance et du maintien normal. du tissu (Mandal, 2014).

Les chimiokines et leurs récepteurs jouent un rôle particulièrement important dans le contrôle de l'infection virale et de la réplication.

Ils se distinguent également par l’interférence avec la propagation virale, en augmentant l’activité cytotoxique des cellules infectées ou en recrutant des leucocytes activés dans des foyers d’infection pour favoriser l’élimination virale.

Les chimiokines suppriment l’infection par le VIH-1 et les récepteurs de chimiokines, ainsi que CD4, servent de codéfendeurs obligatoires pour l’entrée du VIH-1, une découverte médicale importante.

De nombreux virus codent pour un homologue viral de chimiokines ou de protéines de liaison aux chimiokines, appelées respectivement viroquine et virocepteur (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Structure des chimiokines

La taille des chimiokines est relativement petite (8-14 kDa). Ils sont produits en très grande quantité pour établir des gradients de concentration permettant aux cellules répondantes de migrer.

Les chimiokines contiennent plusieurs (habituellement quatre) cystéines en positions conservées.

Ces cystéines fournissent une structure tertiaire à la chimiokine par l'intermédiaire de liaisons disulfure. L'espacement entre les deux premières cystéines détermine le type de chimiokine.

Ils sont divisés en quatre classes, C, CC, CXC et CX3C, en fonction de l'emplacement des résidus clés de cystéine qui participent à la liaison disulfure et sont juxtaposés (CC) ou séparés par 1 ou 3 acides aminés (CXC et CXC). CX3C, respectivement).

Pratiquement toutes les chimiokines sont sécrétées par la cellule après synthèse, à deux exceptions près, CX3CL1 (fractalkine) et CXCL16 (SR-PSOX), qui peuvent rester liées à la surface cellulaire par une tige transmembranaire de type mucine.

Les chimiokines peuvent être généralement classées comme homéostatiques ou inflammatoires, selon qu’elles jouent un rôle dans le trafic de cellules physiologiques ou sont synthétisées à la demande en réponse à un stimulus inflammatoire (Schwiebert, 2005).

Les chimiokines ont une nomenclature systématique basée sur la classe et une désignation numérique, par exemple, CCL3, CXCL10.

Ceci simplifie grandement le système précédent dans lequel les chimiokines étaient principalement nommées par fonction et pouvaient donc porter plusieurs noms différents.

Par exemple, CCL2 s'appelait à l'origine chimioattractant des monocytes 1 (MCP-1), petite cytokine inductible A2 (SCYA2) et activateur chimiotactique et monocytaire (MCAF) (Gemma E. White, 2013).

Récepteurs de chimiokine

L'action d'une chimiokine est médiée lorsqu'elle interagit avec un récepteur de chimiokine appartenant à la famille des récepteurs couplés à la protéine G.

Ce sont des récepteurs transmembranaires qui sont couplés à la protéine G intracellulaire, qui stimule les voies de transduction du signal dans la cellule lorsqu’elle est activée.

Les récepteurs possèdent sept régions transmembranaires, comme indiqué sur la figure 2. Les extrémités amino-terminales (NH 2 ) et les boucles extracellulaires contribuent à la spécificité du ligand.

Les protéines G couplées à l'extrémité carboxy (COOH) du récepteur permettent la signalisation en aval.

La plupart des récepteurs de chimiokines sont capables de se lier à plusieurs ligands de chimiokines de haute affinité, mais les ligands d'un récepteur donné sont presque toujours limités à la même sous-classe structurelle.

La plupart des chimiokines se lient à plus d'un sous-type de récepteur. Les récepteurs des chimiokines inflammatoires sont généralement très proches de la spécificité du ligand et peuvent être dépourvus de ligand endogène sélectif (récepteurs de la chimiokine, SF).

Inflammation et homéostasie

En cas d'infection, de blessure ou de lésion tissulaire, des chimiokines inflammatoires sont généralement libérées pour résoudre le problème.

De nombreuses chimiokines inflammatoires attirent une grande variété de cellules, à la fois dans les bras innés et adaptatifs de l'immunité.

Lors de la détection de la chimiokine inflammatoire, les cellules extravaseront du vaisseau sanguin et suivront le gradient jusqu'à sa source.

Une fois sur le site de la lésion, les cellules immunitaires peuvent réagir en libérant des cytokines et des chimiokines supplémentaires, amenant davantage de cellules dans le repli. Les chimiokines participent également à l'orchestration de la cicatrisation.

Les chimiokines homéostatiques sont exprimées de manière constitutive dans certains organes ou tissus. Des récepteurs de chimiokines spécifiques sont souvent nécessaires pour entrer (ou sortir) de certains organes et tissus tels que le thymus et la moelle osseuse.

Ces chimiokines ont également une gamme de fonctions plus diversifiée que les chimiokines inflammatoires. Ces fonctions incluent l'organogenèse, la migration des cellules souches et le développement des cellules.

En raison de leur fonction consistant à diriger les cellules vers des organes spécifiques, les chimiokines homéostatiques peuvent également être impliquées dans le cancer et les métastases (BioLegend, Inc., SF).