Acide alendronique: formule, structure, propriétés et utilisations

L'acide alendronique est un composé organique appartenant à la classification des bisphosphonates, en particulier ceux de la deuxième génération; Ce sont ceux qui contiennent des atomes d'azote. Ce composé, ainsi que le reste des bisphosphonates, présente une analogie structurale élevée avec le pyrophosphate inorganique (PPi).

Le pyrophosphate inorganique est le produit de nombreuses réactions de synthèse dans le corps. Il est stocké dans de nombreux tissus du corps et on a constaté que son incorporation dans les os régule sa calcification et sa minéralisation. L'acide alendronique, comme le PPi et les bisphosphonates, présente une grande affinité pour les cristaux d'hydroxyapatite dans les os.

Pour cette raison, il est destiné à être utilisé pour le traitement de maladies telles que l’ostéoporose. Sur le marché pharmaceutique, on obtient le nom commercial Fosamax sous sa forme ionique (alendronate monosodique trihydraté), seul ou associé à la vitamine D.

Les formes pharmaceutiques prédominantes sont les comprimés et les comprimés enrobés. Il est synthétisé en chauffant le GABA (acide 4-amino butyrique) avec de l'acide orthophosphoreux (H 3 PO 3 ) sous une atmosphère inerte d'azote. Ensuite, du trichlorure de phosphore (PCl 3 ) est ajouté.

Après les étapes d'agrégation de l'eau, de décoloration de la solution avec du charbon et d'une dilution dans du méthanol, on obtient l'acide alendronique solide. Finalement, l'acide est neutralisé avec NaOH pour obtenir l'alendronate sodique.

Formule

La formule moléculaire condensée de l'acide alendronique est C 4 H 13 NO 7 P 2 . Cependant, la seule information qui peut en être extraite est le poids moléculaire du composé et le nombre d'insaturations.

La structure moléculaire est obligatoirement nécessaire pour en discerner les propriétés physiques et chimiques.

La structure

La structure moléculaire de l'alendronate est représentée dans l'image supérieure. Les sphères rouges correspondent aux atomes d'oxygène, les moutardes aux atomes de phosphore, les sphères grises aux atomes de carbone, les sphères blanches aux atomes d'hydrogène et la sphère bleue à l'azote.

La structure peut être assimilée à une lettre T en zigzag, son toit étant la clé pour laquelle le composé est considéré comme un bisphosphonate. Le PPi (O 3 P O PO 3 ) est analogue au toit moléculaire du T (O 3 P C (OH) PO 3 ), la seule différence étant que l’atome central qui lie les groupes phosphate du Les bisphosphonates sont un carbone bisphosphonique.

À son tour, ce carbone est lié à un groupe hydroxyle (-OH). De ce carbone émerge une chaîne alkyle de trois unités méthylène (-CH2), qui se termine par un groupe amino (NH2).

C'est le groupe amino, ou tout substituant ayant un atome d'azote, responsable de ce bisphosphonate appartenant à la deuxième génération ou à la troisième génération.

Dans l'alendronate, tous les hydrogènes acides (H +) ont été ajoutés au milieu. Chaque groupe de phosphate libère deux H +, et comme il y a deux groupes, il y a en tout quatre H + pouvant libérer l'acide; c'est pour cette raison qu'il a quatre constantes acides (pka 1, pka 2, pka 3 et pka 4 ).

Dynamisme moléculaire

La chaîne alkyle est capable de faire tourner ses liaisons simples, donnant de la flexibilité et du dynamisme à la molécule. Le groupe amino peut faire la même chose dans une moindre mesure. Cependant, les groupes phosphates ne peuvent que faire pivoter la liaison P C (comme deux pyramides en rotation).

D'autre part, ces "pyramides en rotation" acceptent les ponts hydrogène et, lorsqu'elles interagissent avec une autre espèce ou surface moléculaire qui fournit ces atomes d'hydrogène, elles ralentissent et provoquent un ancrage tenace de l'acide alendronique. Les interactions électrostatiques (provoquées par exemple par les ions Ca2 +) ont également cet effet.

Pendant ce temps, le reste du T continue de bouger. Le groupe amino, toujours libre, interagit avec l'environnement qui l'entoure.

Propriétés

L'acide alendronique est un solide blanc qui fond à 234 ° C puis se décompose à 235 ° C.

Il est très peu soluble dans l’eau (1 mg / L) et a un poids moléculaire d’environ 149 g / mol. Cette solubilité augmente si c'est sous sa forme ionique, l'alendronate.

C'est un composé avec un grand caractère hydrophile, il est donc insoluble dans les solvants organiques.

Utilisations

Il a des applications dans l'industrie pharmaceutique. Il est obtenu sur le marché sous les noms de Binosto (70 mg, comprimés effervescents) et Fosamax (comprimés de 10 mg et comprimés de 70 mg administrés une fois par semaine).

En tant que médicament non hormonal, il aide à lutter contre l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Chez l'homme, il agit sur la maladie de Paget, l'hypocalcémie, le cancer du sein, le cancer de la prostate et d'autres maladies associées aux os. Cela réduit le risque de fractures, en particulier des hanches, des poignets et de la colonne vertébrale.

Sa haute sélectivité vis-à-vis des os permet de réduire la consommation de ses doses. Pour cette raison, les patients n'ont pratiquement pas besoin de consommer un comprimé par semaine.

Mécanisme d'action

L'acide alendronique est ancré à la surface des cristaux d'hydroxyapatite qui composent les os. Le groupe OH du carbone biphosphonique favorise les interactions entre acide et calcium. Cela se produit préférentiellement dans les conditions de remodelage osseux.

Comme les os ne sont pas des structures inertes et statiques mais dynamiques, cet ancrage exerce un effet sur les cellules des ostéoclastes. Ces cellules effectuent la résorption osseuse, tandis que les ostéoblastes sont responsables de sa construction.

Une fois que l'acide est ancré dans l'hydroxyapatite, la partie supérieure de sa structure - plus précisément le groupe -NH 2 - inhibe l'activité de l'enzyme farnésyl pyrophosphate synthétase.

Cette enzyme régule la voie de synthèse de l'acide mévalonique et, par conséquent, affecte directement la biosynthèse du cholestérol, d'autres stérols et des lipides isoprénoïdes.

Lorsque la biosynthèse des lipides est modifiée, la prénylation des protéines est également inhibée. Ainsi, sans la production de protéines lipidiques essentielles au renouvellement des fonctions des ostéoclastes, elles finissent par mourir (apoptose des ostéoclastes).

En conséquence de ce qui précède, l'activité ostéoclastique diminue et les ostéoblastes peuvent agir sur la construction osseuse, la renforcer et augmenter sa densité.

Dérivés d'acide alendronique

Pour obtenir un dérivé, il est essentiel de modifier la structure moléculaire du composé par une série de réactions chimiques. Dans le cas de l'acide alendronique, les seules modifications possibles sont celles des groupes -NH 2 et -OH (du carbone biphosphonique).

Quelles modifications? Tout dépend des conditions de synthèse, de la disponibilité des réactifs, de la mise à l'échelle, des rendements et de nombreuses autres variables.

Par exemple, l'un des hydrogènes peut être substitué par un groupe R C = O, créant de nouvelles propriétés structurelles, chimiques et physiques dans les dérivés.

Cependant, l’objectif de tels dérivés n’est autre que l’obtention d’un composé ayant une meilleure activité pharmaceutique et qui, en outre, provoque des séquelles mineures ou des effets secondaires indésirables pour les consommateurs du médicament.